tamoxifenresistentie, endoxifen en CYP2D6

68 berichten / 0 nieuw
afbeelding van Anoniem123
Offline
Berichten: 4302

Onderzoekster Sabine Linn doet onderzoek naar de Tamoxifen-test. Deze test voorspeld of de homoonbehandeling met Tamoxifen aan zal slaan bij een patient. Meer weten over dit onderzoek? Klik dan door.

In het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis wordt veel onderzoek gedaan naar het verbeteren van behandelmethodes voor kanker. Omdat het dankzij wetenschappelijk onderzoek steeds beter lukt om de kenmerken van de tumor te bepalen, kan in sommige gevallen ook ‘voorspeld’ worden hoe de kanker zich in de toekomst zal gaan gedragen zodat daar de behandeling op aangepast kan worden.

Een dergelijk onderzoek wordt op dit moment verricht bij patiënten met borstkanker. Veel patiënten met een bepaalde hormoongevoelige vorm van borstkanker worden aanvullend behandeld met tamoxifen. Tamoxifen is een anti-oestrogeen. Dat wil zeggen dat het de werking van het vrouwelijke geslachtshormoon oestrogeen tegengaat. Bij borstkanker remt tamoxifen daardoor de groei van tumorcellen en voorkomt dat de ziekte terugkomt of er opnieuw borstkanker ontstaat.
Tamoxifen is zelf niet zo werkzaam en moet voor optimaal effect in het lichaam omgezet worden in een veel werkzamere stof. Dat lukt niet bij iedereen; bij ca 10-15% van de bevolking wordt tamoxifen niet goed omgezet. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat wanneer de tumor bepaalde eigenschappen heeft die je onder de microscoop zichtbaar kan maken, de tumorcellen niet meer gevoelig zijn voor tamoxifen. Dergelijke tumorceleigenschappen komen voor bij ongeveer 10-15% van de patiënten die tamoxifen krijgen.

Er zijn dus verschillende mogelijke oorzaken waarom tamoxifen bij een deel van de patiënten onvoldoende werkt. Om voor de start van de behandeling te kunnen bepalen welke vrouwen baat hebben bij tamoxifen, zijn onderzoekers in het NKI-AVL bezig met het ontwikkelen van een test. Op dit moment loopt in het NKI-AVL een kwaliteitscontrole van de bepaling waarbij gekeken wordt of bij vrouwen die minstens 2 maanden tamoxifen slikken, tamoxifen goed omgezet wordt in de meer werkzame stof. Als blijkt dat dit niet het geval is, is nog niet bekend of dit invloed heeft op het behandelingsresultaat van tamoxifen. Daarnaast is onbekend of de uitkomst dan beter wordt als de tamoxifen dosis wordt verdubbeld of overgestapt wordt naar een ander medicijn.

Er is dus nog veel vervolgonderzoek nodig voordat de test aan patiënten kan worden aangeboden. Tot die tijd is er nog veel onzekerheid over het nut van deze test. Patiënten die niet in het NKI-AVL behandeld worden, komen niet in aanmerking voor deelname aan de kwaliteitscontrole van de bepaling. Hieraan kunnen uitsluitend patiënten van het NKI-AVL deelnemen. Naar verwachting zal er in 2011 een landelijke studie starten voor vrouwen met borstkanker die nog niet in de overgang zijn en behandeld worden met tamoxifen na operatie. Meer informatie hierover kunt u n het eerste kwartaal van 2011 vinden op http://www.nki.nl

Offline
Berichten: 185

Dees, ga je nu ook nog je eigen vragen beantwoorden....? Gaat 't verder wel goed met je? :mrgreen: hahaha

afbeelding van Noortje van Willegen
Offline
Berichten: 5

Dag Dees,

Weet jij toevallig wat ze in het AVL communiceren over deze uitslag? Wordt bijvoorbeeld de behandeling aangepast? Ik heb ook meegedaan aan CYPTAM-studie (in het LUMC) en behoor (helaas) ook tot de groep waar het enzym verminderd werkzaam is. Zoals ik het nu begrijp is er vooralsnog geen bewijs dat er een verband is tussen een mutatie op CYP2D6 en de werkzaamheid van tamoxifen. Zoals jij ook al eerder schreef, is op de grote borstkanker-conferentie in 2010 onderzoek gepresenteerd waarin ook geen verband zou zijn aangetoond. Maar goed...helemaal lekker zit het me natuurlijk niet. In het LUMC wordt wel een vervolg-trial gestart waarbij de dosis voor 2 maanden wordt verhoogd. Na 2 maanden wordt opnieuw de endoxifen-waarde in je bloed bepaald. Dit is allemaal in de experimentele setting natuurlijk....

Offline
Berichten: 55

Dees, dank je wel voor deze informatie. Ik wist helemaal niet dat Tamoxifen bij sommige vrouwen niet aanslaat. Ik ga zeker vragen aan mijn arts of ik deel kan nemen aan deze test, als we de hormoontherapie gaan bespreken! Wel balen als het dan niet blijkt aan te slaan en daar nog geen alternatief voor ontwikkeld is... of kreeg jouw zus een andere dosis of ander medicijn als advies?

afbeelding van Anoniem123
Offline
Berichten: 4302

Isis71 schreef:
kreeg jouw zus een andere dosis of ander medicijn als advies?

Mijn zus heeft in mei een afspraak met de oncoloog die het onderzoek leidt. In principe zijn er twee mogelijkheden, of het verdubbelen van de dosering van tamoxifen (zoals dat blijkbaar jaren geleden standaard was) of overschakelen naar Zoladex plus een aromataseremmer.

Overigens is de niet-werkzaamheid niet beoordeeld aan de hand van dat enzym CYP2C6, maar aan de hand van het endoxifen-gehalte in het bloed. Endoxifen is de werkzame stof van tamoxifen.

Ik ben gisterenavond op het borstkankercongres van de Boog/Nabon geweest, waar een update werd gegeven en standaard testen op dat aanwezigheid van CYP2C6 is geen advies. Het is te vroeg om echt een advies te geven over het bepalen van het endoxifen-gehalte (maar....... je kunt er natuurlijk altijd naar vragen).

afbeelding van Noortje van Willegen
Offline
Berichten: 5

Thanks! Bij het onderzoek in Leiden is overigens zowel het DNA getest (sterk verminderd, minder of normaal enzym CYP2d6) als de endoxifenwaarde. Een mutatie op het enzym leidt (hoogstwaarschijnlijk) tot een lagere endoxifenwaarde in het bloed. Ben benieuwd wat de oncoloog van je zus zal zeggen. In mijn ziekenhuis zijn ze vooralsnog niet van plan de hormoontherapie aan te passen, omdat het nog 'niet bewezen is dat het niet zou werken'. Wellicht dus maar eens voor een second opinion naar het Avl.

afbeelding van Noortje van Willegen
Offline
Berichten: 5

Heeft je zus al nieuws uit het AvL, Dees?

afbeelding van Anoniem123
Offline
Berichten: 4302

Norah schreef:
Heeft je zus al nieuws uit het AvL, Dees?

Ze heeft één dezer dagen een afspraak, maar ondertussen is de dosering Tamoxifen verdubbeld.

Offline
Berichten: 55

Dees, je schreef dat de dosis Tamoxifen van je zus in mei 2011 is verdubbeld. Is inmiddels gemeten of haar endoxifenspiegel is toegenomen? En heb jij enig idee wat normale endoxifenwaarden zijn? Met normale waarden bedoel ik de endoxifenwaarden van tamoxifen-gebruiksters die een goed werkend metabolisme hebben (dus geen afwijking aan het enzym dat de tamoxifen in endoxifen omzet). Ik vraag het omdat ik volgens mijn arts op de ondergrens (waarde 7) zit qua endoxifenspiegel. Ik krijg binnenkort advies over het eventueel verdubbelen van de dosis tamoxifen. Ben dus heel benieuwd naar ervaringen van anderen hiermee.

afbeelding van Noortje van Willegen
Offline
Berichten: 5

Isis, in welk ziekenhuis ben jij onder behandeling? In mijn ziekenhuis wordt tamoxifen niet verdubbeld (i.s.m. het LUMC), zolang niet bewezen is dat het inderdaad niet (goed) werkt.... Toch zit het me nog steeds niet lekker :-S

Offline
Berichten: 55

Norah, het is het AvL. Maar ik denk niet dat ik een dubbele dosis ga krijgen omdat ik net boven de ondergrens zat. Ze zeiden wel dat ze dat soms in overweging nemen bij zulke lage endoxifen waarden. Hebben ze bij jou alleen op het enzym getest of ook je endoxifen spiegel gemeten? Welke waarde kwam daar dan uit?

afbeelding van Anoniem123
Offline
Berichten: 4302

Isis schreef:
Dees, je schreef dat de dosis Tamoxifen van je zus in mei 2011 is verdubbeld. Is inmiddels gemeten of haar endoxifenspiegel is toegenomen? En heb jij enig idee wat normale endoxifenwaarden zijn? Met normale waarden bedoel ik de endoxifenwaarden van tamoxifen-gebruiksters die een goed werkend metabolisme hebben (dus geen afwijking aan het enzym dat de tamoxifen in endoxifen omzet). Ik vraag het omdat ik volgens mijn arts op de ondergrens (waarde 7) zit qua endoxifenspiegel. Ik krijg binnenkort advies over het eventueel verdubbelen van de dosis tamoxifen. Ben dus heel benieuwd naar ervaringen van anderen hiermee.

Ik zal het haar eens vragen. Ik weet het eigenlijk niet. Ik weet wel dat ze eerst Tamoxifen had zonder Zoladex en daarna moest ze toch Zoladex gaan spuiten. Daar heeft ze ook een berg klachten van.....

Offline
Berichten: 4240

Tamoxifen and CYP2D6: a contradiction of data

Tamoxifen is an effective antiestrogen used in the treatment of hormone receptor-positive breast cancer. Bioconversion of tamoxifen to endoxifen, its most abundant active metabolite, is primarily dependent on the activity of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6), which is highly polymorphic. Over 20 published studies have reported on the potential association between CYP2D6 polymorphism and tamoxifen treatment outcome, with highly inconsistent results.

The purpose of this review is to explore differences among 17 independent studies to identify factors that may have contributed to the discrepant findings. This report discusses six putative factors that are grouped into two categories: (a) clinical management criteria: hormone receptor classification, menopausal status, and tamoxifen combination therapy; (b) pharmacologic criteria: genotyping comprehensiveness, CYP2D6 inhibitor coadministration, and tamoxifen adherence.

Comparison of these factors between the positive and negative studies suggests that tamoxifen combination therapy, genotyping comprehensiveness, and CYP2D6 inhibitor coadministration may account for some of the contradictory results. Future association studies on the link between CYP2D6 genotype and tamoxifen treatment efficacy should account for combination therapy and CYP2D6 inhibition, and interrogate as many CYP2D6 alleles as possible.

The Oncologist Jan 2012 PubMed

Offline
Berichten: 567

Ik ben onlangs gecontroleerd op de omzetting van tamoxifen in de lever naar het stofje endoxifen. Mijn tumormarker is de laatste maanden langzaam omhoog gegaan (ik heb uitzaaiingen). Ik slik al zes jaar 20 mg tamoxifen en uit het bloedonderzoek bleek ik niet voldoende endoxifen in mijn bloed te hebben. De waarde moet 7 zijn en hij stond bij mij op 3,86. Inmiddels is de dosis verhoogd naar 40 mg p.d.

Ik weet nog niet of dat voldoende zijn werk doet.

Offline
Berichten: 4240

Kwam een nieuwe publicatie tegen over CYP2D6, een enzym dat actief is in de omzetting van tamoxifen naar endoxifen:

"In conclusion, this study, along with the three other studies previously discussed shows that dose adjustment of tamoxifen directly affects plasma endoxifen concentrations in patients with breast cancer. Use of 40 mg of tamoxifen in patients with CYP2D6 PM phenotype seems to raise endoxifen concentrations to levels similar to those of EM patients, and the 60 mg dose does not appear to increase these concentrations much further. Future prospective studies are warranted to assess whether there is a “therapeutic” threshold for endoxifen concentration. In such case this and other studies on dose escalation may help individualize treatment for patients who receive tamoxifen."

Vertaling NL:
[i]"Samenvattend, toont deze studie, samen met de drie eerder besproken studies, aan dat aanpassing van de dosis tamoxifen de concentratie van plasma endoxifen direct beinvloedt in patienten met borstkanker. Het gebruik van 40 mg tamoxifen in patienten met een CYP2D6 PM phenotype lijkt de concentratie van endoxifen te verhogen naar een niveau vergelijkbaar met EM patienten, en de 60 mg dosis lijkt deze concentratie niet veel verder te verhogen. Toekomstige prospectieve studies zijn nodig om te beoordelen of er een 'therapeutische' grens is voor endoxifen concentratie. In dat geval kunnen deze en andere studies over dosisverhoging helpen de behandeling van patienten die tamoxifen voorgeschreven krijgen te individualiseren."

Noot:
CYP2D6 PM phenotype = poor metabolizer = weinig tot geen CYP2D6 activiteit
CYP2D6 PM phenotype = extensive metabolizer = normale CYP2D6 activiteit

Offline
Berichten: 4240

Up

Offline
Berichten: 4240

Up

Pagina's